天麻素注射液治疗眩晕的多中心随机单盲对照

天麻素具有扩张血管、镇静、安眠、镇痛等作用，对不同病因导致的眩晕、头痛和消除植物神经功能紊乱伴随症状有明显疗效。天麻素注射液于年运用于临床，给药途径为肌肉注射，经20年临床应用，治疗眩晕、头痛、神经痛等疗效确切，安全性好。现昆明制药集团公司又开发出供静脉滴注用的天麻素注射液。根据国家药品监督管理局新药临床研究批件L及0036号文，医院为临床负责单位，重庆医院，医院为参研单位，于年7月～年4月对该药进行了多中心临床研究，评价其治疗眩晕的有效性和安全性。

对象与方法

病例选择：

纳入标准①经临床检查确诊为眩晕(梅尼埃氏病、前庭神经元炎、外伤性眩晕、药毒性眩晕、突发性耳聋伴眩晕、椎基底动脉供血不足等)的住院患者，年龄18～65岁，性别不限；②试验前未用过其它抗眩晕药；③依从性好，自愿受试，已签署书面知情同意书。

排除标准①对天麻素及盐酸倍他司汀类药有过敏史，过敏性体质及有过敏性疾病史者；②有严重心、肝、肾疾病或造血功能障碍、出血倾向及出血性疾患者；③迷路炎、听神经瘤、桥小脑脚肿瘤患者；④妊娠、哺乳期妇女；⑤依从性差或生命垂危，不能完成疗程及观察项目者。

剔除标准试验期间加用或换用其它抗眩晕药物者；因故中断治疗，无法评价药物疗效及安全性者。因严重不良反应停药者不纳入符合方案数据分析(PP分析)，但纳入意向治疗(ITT分析)及不良反应统计。

停药标准①出现严重不良反应不宜继续用药者；②用药3d后病情无改善或有加重者；③病人或家属要求停药者。

试验设计：

采用多中心、随机、单肓、对照的临床试验方法。随机方法为区组随机，单盲对象为受试者，未对随机方案进行隐藏，未进行随访，完成治疗组与对照组不少于对。

治疗方法：

将符合上述病例选择标准的患者按以上随机方法分为试验组和对照组。试验组给予天麻素注射液(mg／2ml，昆明制药集团股份有限公司研制，批号0429．01)mg，加入ml生理盐水中静脉滴注(40～60滴／min)，1次／d，疗程7d。对照组给予盐酸倍他司汀注射液(10mg／2ml，沈阳第一制药厂生产，批号-1)30mg，加入ml生理盐水中静脉滴注(40～60滴/min)，1次/d，疗程7/d。

观测指标

临床观察试验期间每日详细观察患者症状、体征变化，并按观察表要求准确记录。

不良反应观察试验期间密切观察并记录患者出现的与治疗目的无关的各种反应，包括其发生时间、表现、程度、处理经过及转归。若出现严重不良反应(致命、致残、住院时间延长等)，必须于24h内报告临床试验负责单位、伦理委员会、研制单位及药品监督管理部门、卫生行政部门，并尽快提交书面报告。

实验室检查血、尿常规，肝、肾功能(ALT、AST、TB、DB、BUN、Cr)，凝血功能(PT、APTT)及心电图均在用药前及停药后第一天各查1次。

特殊检查①耳鼻喉专科检查：排除化脓性中耳炎、迷路炎；②神经系统检查：包括脑神经功能、感觉系、运动系检查；③听力学检查：用药前检查电测听1次，如果异常则停药后第一天再检查1次；④前庭功能检查：用药前检查1次，停药后第一天再检查1次；⑤内听道x线照片或脑CT：仅限于排除听神经瘤、中耳炎胆脂瘤或脑肿瘤患者。

疗效评价标准

眩晕的临床疗效评定①眩晕程度分级：0级：无症状；1级：自感头晕不稳感；2级：轻度眩晕，能行走，走路不稳感；3级：严重眩晕，闭目卧床，伴植物神经症状。②疗效评定：于疗程结束后第一天评定疗效。临床控制：眩晕症状消失；显效：3级降至1级；有效：3级降至2级或2级降至1级；无效：眩晕症状无改变或加重。临床控制、显效、有效合计为有效，并据此计算有效率。

前庭功能的临床疗效评定①前庭功能分级：自发性眼震分级：0级：无自发性眼震；1级：眼震仅出现于向快相侧注视时；2级：向快相侧及向前正视时均有眼震；3级：向前及向快、慢相侧方向注视时皆出现眼震。位置性眼震分级：0级：无眼震；1级：仅一个位置出现眼震，可疲劳，持续30S以下；2级：多个位置出现眼震，可疲劳，但持续30S以上；3级：多个位置出现眼震，可疲劳，持续30S以上并有方向相反的水平旋转性眼震。②前庭功能疗效评定：临床控制：自发性眼震和位置性眼震消失；显效：自发性眼震由3级降至1级或0级并且位置性眼震由3级降至1级或2级；有效：自发性眼震和位置性眼震均由3级降至2级或2级降至1级；无效：无改变。临床控制、显效、有效合计为有效，并据此计算有效率。

听力疗效评定参考突发性聋诊断依据和疗效分级标准。痊愈：0．25～4kHz各种频率听阈恢复正常，或达健耳水平，或达此次患病前水平。显效：上述频率平均听力提高30dB以上。有效：上述频率平均听力提高15～30dB。无效：上述频率平均听力改善不足15dB。临床控制、显效、有效合计为有效，并据此计算有效率。

评价不良反应和化验值异常与试验药物的关系

按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关5级进行评价，前3者计为不良反应，据此计算不良反应发生率。不良反应按轻、中、重记录。轻度：勿需处理，不影响日常生活及工作；中度：介于轻度与重度之间；重度：影响日常生活及工作，须卧床休息，需处理及停用试验药物。

统计学分析

临床试验结束后，所有的CRF表经各临床试验单位负责医师反复核对完整无误后，交四川大学华西公共卫生学院生物统计师建立数据库，利用EpiData进行同步双输录入并核查。统计分析采用SAS统计软件包，治疗前两组的基础数据比较采用非参数检验或t检验；主要疗效指标采用考虑中心效应的CMH方法。数据集分为全分析集、符合方案集和安全性分析集3种。文中所有假设检验的检验水准为α=0．05，有P*标识者系采用确切概率法进行假设检验。

知情同意及医德要求

试验前由负责医师在另一位医务人员在场的情况下，向患者说明试验目的、药物的适应症、可能引起的不良反应及其处理措施，征得患者同意、并由受试患者签署知情同意书。临床试验方医院伦理委员会审查批准。

结果

本试验的随机流程见附图。

一般资料

各中心完成病例情况共纳入例，完成例，剔除3例，退出4例。剔除3例中误诊1例(治疗组)、年龄不符2例(治疗组)；退出4例中因不良反应停药2例(对照组)、疗效差退出2例(治疗组1例，对照组1例)；进入ITT分析例(治疗组例，对照组例)，进入PP分析例(治疗组例，对照组例)。纳入安全性分析集例(治疗组例，对照组例)。

两组一般资料比较两组一般资料各项指标问可比性较好，差异均无统计学意义(见表1)。治疗前前庭功能分级与听力检查两组间差异也无统计学意义(见表2、表3)

疗效评价

ITT分析疗程结束时治疗组与对照组眩晕症状的临床控制率分别为71．79％和54．17％，有效率分别为90．60％和77．50％，两组问比较其差异有统计学意义(P=0．)，治疗组优于对照组。治疗前庭功能下降的临床控制率分别为62．26％和42．37％，两组问比较差异有统计学意义(P=0．)，治疗组优于对照组；有效率分别为81．13％和76．27％，两组间比较其差异尢统计学意义(P=0．)。治疗听力下降的痊愈率分别为7．32％和19．51％，有效率分别为13．89％和33．33％，两组问比较其差异均无统计学意义(P=0．及P=0.)(见表4)。

PP分析治疗组与对照组治疗眩晕的临床控制率分别为72．41％和54．70％，有效率分别为91．38％和77．78％，两组间比较其差异均有统计学意义(P=0．及P=0．)，治疗组优于对照组。治疗前庭功能下降的临床控制率分别为62．26％和42．37％，两组间比较其差异有统计学意义(P=0.)，治疗组优于对照组；有效率分别为81．13％和76．27％，两组间比较其差异无统计学意义(P=0．)。洽疗听力下降的痊愈率分别为7．32％和13．89％，有效率分别为19．51％和33．33％，两组问比较其差异均无统计学意义(P=0．及P=0．)(见表5)。

安全性评价

治疗组例患者中10例发生不良反应，其中口鼻干燥5例，局部疼痛2例，皮疹1例，嗜睡1例，嗜睡兼有口鼻干燥1例，不良反应发生率为8．33％；对照组例患者中13例发生不良反应，其中局部疼痛3例，头痛3例，局部疼痛伴静脉炎2例，食欲下降2例，皮疹1例，口鼻干燥兼有头痛、皮疹、嗜睡1例，心悸、心率不齐1例，不良反应发生率为10．83％，除1例皮疹，1例心悸、心率不齐患者因不良反应退出外，其余患者均未影响疗程，且不良反应大多为轻度，停药后恢复正常，两组均未见严重不良反应发生，两组间比较差异无统计学意义(P=0．)。

实验室检查，治疗组1例ALT治疗前为39μmol／L，疗程结束后1d复查ALT为μmol／L，患者无自觉症状，未行特殊处理，疗程结束后1周复查，ALT恢复正常。

讨论

眩晕是临床常见症状之一，前庭、视觉和本体感觉系统(平衡三联系统)中的任一系统不论是感受器还是与整和功能有关的区域有病变或受到刺激都会出现眩晕。其治疗的基本原则是：首先控制水盐摄人及心理治疗，其次是寻找和治疗原发病，第三是运用使平衡三联系统兴奋性降低的药物，第四是前庭功能锻炼。天麻素注射液可以针对血管性病因及使平衡三联系统兴奋性降低，所以是治疗眩晕的适宜药物。天麻素注射液是单体制剂，是天麻的有效成分之一，其化学结构为4-羟甲基苯-B-D吡喃葡萄糖甙。进入体内后先被分解成天麻甙元(对羟基苯甲醇)，通过血脑屏障，结合到γ-氨基丁酸／苯二氮卓／Cl受体，继而发挥效应。氨基丁酸／苯二氮卓／Cl通道受体复合物是哺乳动物颅内最主要的抑制性神经介质受体。天麻甙元能竞争性抑制安定等药物与该受体结合，抑制神经冲动向前庭外侧多突触神经元传导，阻断或减弱脑干网状结构上行启动系统，从而发挥其切断不良前庭反射及中枢抑制效应。故从药物作用机理上它具有抗眩晕、镇静、镇痛、抗惊厥、抗癫痫的作用。此外，现代药理学研究认为，由于天麻素能够增加中央和外周血管顺应性，扩张血管，降低中央和外周阻力，从而增加椎基底动脉供血，增加脑血流量，改善血液循环，加速了血液流动速度，故天麻又具有改善心脑血管功能的功效。其肌注制剂自年起被临床广泛应用于治疗梅尼埃病、椎基底动脉缺血引起的眩晕及其伴随的平衡功能障碍、植物神经功能紊乱、恶心、呕吐、心慌、出汗、乏力、睡眠障碍、肢体麻木及耳呜、听力下降等症状，并取得了良好的临床效果，在过去20年里已被广泛应用于耳鼻喉科及神经内科。对照药倍他司汀是组胺H、受体的弱激动剂及组胺H受体的强拮抗剂，对各种程度及发作频率的眩晕及不平衡症状均能有效控制及显著改善局部脑血流量，是国内外临床公认的治疗眩晕效果肯定的药物。

本研究结果显示，天麻素注射液组和倍他司汀注射液组缓解眩晕症状效果良好，疗程结束时的眩晕症状临床控制率和有效率分别为72．41％，91．38％和54．70％，77．78％，两组比较差异有统计学意义(P=0．及P=0．)，天麻素注射液组优于倍他司汀注射液组。对于有前庭功能下降的患者，疗程结束时前庭功能临床控制率和有效率两组分别为62．26％，81．13％和42．37％，76．27％，临床控制率两组间比较差异有统计学意义(P=0．)，天麻素注射液组优于倍他司汀注射液组，有效率两组问比较差异无统计学意义(P=0．)。

对于有听力下降的患者，疗程结束时听力下降的痊愈率和有效率分别为7．32％、19．51％和13．89％、33．33％，两组比较差异无统计学意义(P=0．及P=0．)，两组药物治疗有效率接近突聋的自愈率，说明两药物对听力下降的治疗效果不确切。

天麻素注射液的有效成分天麻甙元具有较强脂溶性，易透过血脑屏障进人中枢神经系统，此次本药改变剂型，由肌肉注射变为静脉注射，增加了新的给药途径，能有效提高血药浓度，且药物起效更迅速，但药物毒副作用可能相应增加。

本研究中天麻素注射液组和倍他司汀注射液组的不良反应发生率分别为8．47％与10．83％(P=0．)，以口鼻干燥、局部疼痛最多见，除倍他司汀组因中度皮疹，心悸、心律不齐退出2例外，其余不良反应均未影响疗程完成，且大多为轻度，勿需处理，未发现严重不良反应发生。治疗组发现1例ALT治疗前正常，疗程结束后1天复查轻度升高患者，未做特殊处理随访1周复查恢复正常，说明天麻素注射液可能引起转氨酶轻度可逆性升高。

由于本试验仅对患者使用了盲法，不能避免观察者主观意愿的干扰，主管医生町能通过许多方法影响患者的治疗，比如医生对试验组观察特别仔细，护士对试验组特别热情等等，这些都有可能影响或暗示他们产生不同的应答反应，从而产生测量性偏倚。本试验开始之初进行了全体医护人员培训，尽量将测量性偏倚减到最小。

综上所述，昆明制药集团股份有限公司生产的供静脉滴注用的天麻素注射液治疗眩晕的临床疗效优于倍他司汀注射液，不良反应少，患者耐受性好，适用于病情偏重急需住院治疗的眩晕患者。

来源：中国循证医学杂志

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