内耳基因疗法起飞当前的承诺和未来的挑战

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内耳基因疗法起飞:当前的承诺和未来的挑战

SedighehDelmaghani*andAzizEl-Amraoui*

进行性感觉障碍，病理生理学和治疗单位，巴斯德研究所，听力研究所，INSERM-UMRS，索邦大学，63ruedeCharenton，Paris

摘要:从儿童(1/)到老年人(超过50%的75岁以上人群)，听力障碍是所有年龄组中最常见的感觉缺陷。50%以上的先天性耳聋是遗传性的。耳聋的其他主要原因也可能有遗传倾向，包括衰老、听觉损伤、氨基糖苷类等耳毒性药物和噪声暴露。在过去的二十年里，对遗传性耳聋形式和相关动物模型的研究有助于破译疾病的分子、细胞和生理机制。然而，感音神经性耳聋仍然没有治愈的治疗方法。听力损失目前通过康复方法得到缓解:传统助听器，对于更严重的形式，耳蜗植入。正在继续努力改进这些设备，以帮助用户在嘈杂的环境中理解语音并欣赏音乐。然而，这两种方法都不能调节听觉灵敏度的完全恢复和/或天然内耳感觉上皮的恢复。基于基因转移和基因编辑工具的新治疗方法正在动物模型中开发。在这篇综述中，我们将重点放在某些内耳条件下听觉和前庭功能的成功恢复，为未来的临床应用铺平道路。

1。介绍

听力障碍是人类最常见的感觉缺陷[1–3]。根据世界卫生组织(世卫组织)称，听力损失影响到世界人口的5%以上(4.66亿人)。大约每个新生儿中就有一个患有先天性听力障碍，其中50%以上是遗传性的[4–6]。与年龄相关的听力损失影响了70岁以上近三分之二的人。环境因素，如噪声过度暴露、病毒或耳毒性药物或化学物质，也会通过对听觉毛细胞和神经元的损伤导致永久性感音神经性听力损失[1–3]。尽管听力问题造成了巨大的负担，但目前治疗感音神经性听力损失的临床选择是有限的，并且大多基于听觉设备，如助听器和耳蜗植入。这些治疗是有益的，但不能将听力恢复到正常水平。

针对内耳的治疗方法是基于对内耳功能的分子生理学以及前庭和听觉缺陷背后的生物和分子机制的越来越详细的知识。大约有个非综合征性听力损失基因被鉴定出来，这些基因会导致不同程度的严重程度和渐进性损伤。这些基因编码不同的蛋白质，在内耳中具有不同的功能，包括基因调节、离子稳态、突触传递以及在听觉毛细胞束形态和发育中的作用[7，8]。如在所有的治疗方法，探索的每一条途径都必须适合(I)病因的性质及其缺陷机制；(ii)靶细胞(听觉毛细胞、支持细胞或神经元)；(iii)听力损失的程度及其渐进性；和(iv)目标:防止听力损失，保护或恢复功能，或替换受损细胞。近年来，越来越多的方法，包括基因替代(基因补充)、基因抑制(基于RNA的治疗)和基因编辑，已被证明在耳聋动物模型中是有效的。我们在此回顾了目前使用的治疗策略，以及治疗听力损失的进展，并概述了针对人类内耳的体内基因治疗在治疗人类感音神经性听力损失方面的挑战。

2。内耳及其专门负责机械接收的听觉毛细胞

哺乳动物的内耳包含听觉的感觉器官(耳蜗)和负责平衡的器官(前庭)(图1A，乙)。前庭终器包括对角加速度有反应的三个半规管的嵴，以及对线加速度有反应的椭圆囊和球囊的黄斑。经过数百万年的进化，我们的耳朵已经发展出高度专业化的结构，具有听觉毛细胞形式的极其敏感的机械敏感设备。哺乳动物的听觉感觉器官包含两种类型的毛细胞，之所以如此命名是因为它们在顶面携带一束基于肌动蛋白的立体纤毛，负责机械电转导:外毛细胞(OHCs至个细胞组成三排)，它们放大声音刺激，是哺乳动物特有的，还有内毛细胞(IHCs单列至3个细胞)，负责将感觉信息传递给中枢神经系统的真正感觉细胞。这些细胞的去极化导致神经递质(谷氨酸盐)的释放。初级听觉神经元的激活然后通过听觉通路传递到听觉皮层(图1B)。

内耳的这种复杂结构对于哺乳动物非凡的听觉表现至关重要，无论是在听觉灵敏度方面，还是在感知的声音强度和频率范围方面。毛细胞的物理、形态和分子特性沿着耳蜗的长度变化，使得每个毛细胞对特定的频率(其特征频率)做出响应。它们一起形成了一个鼻尖频率图，称为tonotopic图，这对于将复杂的声音分解成耳蜗中的基本频率分量(纯音)至关重要。人类可感知的声音频率范围从20赫兹到20千赫兹。每个频率都在耳蜗长度的特定位置进行分析。耳蜗的底部

(其中感觉细胞，特别是卵巢上皮细胞，更短、更坚硬)专用于高频(高音)分析，而顶点(卵巢上皮细胞更长、更灵活)专用于低频(低音)分析(见图1C)。

听力损失的高患病率部分是由于在进化过程中听觉感觉细胞再生能力的不明原因的消失。事实上，其他物种，如鱼类和两栖动物，在其一生中一直保留着产生毛细胞的能力。在鸟类中，再生不是自发的，但是上皮的任何损伤都会引发受损细胞的替换。相比之下，哺乳动物胚胎发育完成后，这种替代听觉器官中毛细胞的能力就消失了。因此，在包括人类在内的哺乳动物中，毛细胞和相关听觉神经元的数量是在出生前预先确定的。这些细胞随后的任何损失或损伤都会导致不可逆的感觉缺陷。这就是为什么不管什么原因——遗传、环境或正常衰老——听力损失往往与听觉毛细胞的损失和/或其神经支配的退化有关。

图1。哺乳动物内耳解剖和耳蜗张力组织。Themammalianinnerearconsistsofthevestibule(balanceorgans),whichdetectlinearandangularaccelerations,andthecochlea,thehearingorgan,whichdetectssoundwaves.哺乳动物的内耳由前庭(平衡器官)和耳蜗组成，前庭检测线性和角加速度，耳蜗是听觉器官，检测声波。erilymph).耳蜗由三个不同离子组成的充满液体的隔间组成——前庭阶(外淋巴液)、中阶(内淋巴液)和鼓阶(外淋巴液)。声音转换成电信号需要三种主要类型的功能细胞:毛细胞(紫色)、支持细胞和螺旋神经节神经元(黄色)。portingcells.(三)听觉感觉器官，即科尔蒂器官，由一排高度组织化的内毛细胞和三排外毛细胞组成，两侧是各种类型的支持细胞。cochleartonotopythatispreserveduptotheauditorycortex.沿着耳蜗，毛细胞、基底膜(BM)、周围和覆盖的覆盖膜(TM)被优化以感知特定和特征的声音频率，从而定义了保留到听觉皮层的耳蜗张力描记术。耳蜗基底主要感知高频音调(人类最高可达20千赫)，而顶点检测低频声音(人类为20赫兹)。

3。遗传性听力障碍

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