ADA2基因突变致儿童复发性脑干卒中和口

18岁女患，有发作性复视、口腔溃疡、关节疼痛、皮疹和疲劳史，以“急性复视”就诊于急诊。9岁时，她曾出现过复视，颅脑MRIT2像显示右侧中脑小病灶，弥散受限，无强化(图1A)。全面的实验室检查（包括高凝状态筛查、风湿性疾病评估、感染研究和脑脊液分析）显示轻度淋巴细胞减少、中性粒细胞减少和血管性血友病因子（vWF）抗原在正常上限。超声心动图未显示结构缺陷。11年时她再次出现复视。实验室再次出现淋巴细胞减少和中性粒细胞减少。颅脑MRI显示新的左侧脑桥旁正中区弥散受限(图1B)。复视在1-2个月自我缓解。

18岁时患者因“急性复视”就诊于急诊科。进一步询问全身性症状：患者自2岁起出现间歇性口腔溃疡，1次生殖器溃疡，间歇性掌指关节疼痛伴晨僵，多次皮疹发作，频繁疲劳。患者被收养，家族性不详。检查显示水平复视及右侧核间眼肌麻痹。颅脑MRI显示右侧中脑1个新的T2高信号，无强化，弥散受限。既往右侧中脑及左侧脑桥病变未见脑软化(图1D-E)。头颈部磁共振血管成像正常。最初的实验室检查再次证实了淋巴细胞减少症和中性粒细胞减少症在之前的九年中一直存在。炎症指标没有升高。脑脊液分析显示新蝶呤升高，但其他方面不显著，寡克隆带阴性，IgG指数正常。AQP4和MOG抗体试验均为阴性。她的HLA-B51抗原阳性，病理测试阴性。患者被诊断为神经白塞并于出院后服用经验性糖皮质激素治疗。

原发性免疫缺陷基因套餐检测显示腺苷脱氨酶2(ADA2)的两个杂合突变。第一个突变C.-2ag影响剪接受体位点，而第二个突变C.tC,p.(MetThr)是一个意义不确定的变异。c.TC在gnomAD群体数据库中不存在，PolyPhen、SIFT和MutTaster预测其具有致病性。这一发现支持ADA2缺乏综合征(DADA2)的诊断，并通过血浆ADA2活性接近缺失(0.02mU/mL;参考范围13.0+/-5.1mU/mL)。其他实验室研究也注意到低血清IgM，降低的记忆B细胞和IL2受体升高。由于诊断为DADA2，她开始服用阿达木单抗。

颅脑核磁共振DWI像显示9岁时右侧中脑(A),11岁时脑桥旁正中区(B)和18岁时右侧中脑内侧纵束弥散受限(C),轴向T1像显示缺乏脑18岁时相应区域无弥散受限(D-E)。

DADA2的临床表型

DADA2于年首次被描述的一种由ADA2(以前称为CECR1)隐性功能缺失突变引起的单基因系统性血管炎。ADA2基因编码一种在单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞中高度表达的分泌二聚体蛋白。尽管它可能在嘌呤代谢中分解腺苷，但它似乎在调节细胞增殖和分化中有额外的功能。假设ADA2的缺乏使单核细胞/巨噬细胞极化为M1促炎表型，从而促进炎症和血管破坏。

DADA2的临床特点是中小动脉血管病变，可影响任何器官系统。在一项对例DADA2患者的荟萃分析中，该疾病通常发生在儿童时期，24%的患者在1岁之前出现，77%的患者在10岁之前出现，存在广泛的表型异质性。粘膜皮肤病变最常见，在75%的患者中可见，包括网状青斑、结节性皮肤多动脉炎和雷诺氏现象。7%的患者出现口腔溃疡。

值得注意的是，50%的患者出现神经事件，缺血性卒中是最常见的神经病学表现(27%)，其次是脑神经麻痹(14%)，出血性卒中(12%)，多发性神经病变(9%)和其他神经病学表现(16%)。痉挛性截瘫、共济失调、感音神经性听力丧失、多发性单神经炎、迷路炎、脑病和脑萎缩少见。发生在皮质下灰质或脑干的腔隙性脑梗死是常见的。

大约一半的DADA2患者有不同类型和不同程度的血液学和免疫异常，包括轻度免疫缺陷、普通可变免疫缺陷、纯红细胞发育不全和骨髓衰竭。实验室可证实多系细胞减少，包括淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。免疫图谱显示低转化的记忆B细胞和低水平的IgG、IgM和/或IgA。其他报告的临床特征包括间歇性发热、淋巴增生性疾病、高血压、腹痛、门脉高压症、肌痛和关节痛。总之，DADA2应该在有早期卒中和系统性血管病变证据的儿童被考虑。

治疗和预后

DADA2的一线治疗是抑制肿瘤坏死因子(TNF)，已被证明可以降低卒中的风险。在对患有DADA2的儿童和年轻成人患者的研究中，使用TNF抑制剂治疗与卒中的显著减少相关事件。抗肿瘤坏死因子还能减轻炎症标志物、贫血、肝肿大和肝纤维化。我们的患者开始服用阿达木单抗，每两周40mg，同时她的糖皮质激素逐渐减少。8周后，复视逐渐恢复，停用糖皮质激素。

由于DADA2会增加出血性卒中的风险，除非有很强的适应症，否则通常避免使用阿司匹林和抗凝药物，对难治性疾病或严重骨髓衰竭的患者采用造血干细胞移植治疗成功。

DADA2具有广泛的表型谱。患者可能经历快速进展的疾病导致在童年期死亡，而一部分可以保持无症状直到成年。从神经科医生的诊断角度来看，在DADA2中认识到小血管缺血性卒中或出血性卒中的结合是很重要的，特别是在儿童患者中，同时认识到系统性的发现和典型的实验室异常。由于DADA2与其他脉管炎的表型重叠以及缺乏该疾病的标准筛查指南，因此DADA2诊断的可能不足。早期诊断并给予肿瘤坏死因子抑制剂的治疗，可以防止进一步的中风和神经功能障碍。

参考文献：

　　　　　　

　　　　　　　　

　　　　　　　　　　

ChildNeurology:RecurrentBrainstemStrokesandAphthousUlcersinaChildWithMutationsintheADA2Gene

　　　　　　　　

　　　　　　

　　　　

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