化疗药物常见不良反应分级及处理

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肿瘤科副主任：郭玮

主治医师，肿瘤学硕士

医院肿瘤科副主任

年于中医院进修

山西省医师协会老年医学分会老年肿瘤专业委员会委员

山西省抗癌协会老年肿瘤专业委员会委员

山西省老年学学会肿瘤专业委员会委员

山西省医师协会乳腺医师委员会委员

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概述

抗肿瘤药物的不良反应一般分为：

?急性和亚急性不良反应指在用药后当时和疗程内出现的过敏、恶心呕吐、腹泻；血液学、肝肾功能、手指麻木、皮疹、手足综合征和脱发等

?长期不良反应指在停药后甚至停药后多年出现的不良反应，包括神经毒性、造血功能障碍、间质性肺炎、心脏毒性、内分泌失调、畸胎、第二肿瘤等

易出现严重不良反应的情况：

?年老体弱、恶液质、营养不良

?以往接受过多程化疗或（及）放疗

?肝肾功能

?骨髓功能

?发热、感染或其他并发症

?心肌病变

?过敏体质

?有出血倾向

?食管、胃肠有穿孔倾向者

?化疗前详细计划，选用合适的药物、剂量、途径、方法与疗程

?密切观察不良反应，出现下列情况时应当立即停药：

①呕吐频繁影响进食或电解质平衡；

②腹泻超过每日5次或出现血性腹泻；

③任何3度以上的不良反应；

④心肌损伤；

⑤中毒性肝炎；

⑥中毒性肾炎；

⑦化学性肺炎或肺纤维变；

⑧穿孔、出血、栓塞、休克等严重并发症

?长期随访，观察可能的远期不良反应

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不良反应的分级

?WHO标准是经典标准：分为0、I、II、III、IV度

?0为无不良反应，I度是轻度反应，II度是中度反应，III度为严重反应，IV度是可以致命的严重不良反应

?I、II度是允许的，III度是应当避免的，应当调整剂量，出现IV度不良反应需要立即停药并进行处理、急救

各系统器官的不良反应

?血液和淋巴系统疾病

?心脏疾病

?先天、家族和遗传性疾病

?耳与迷路疾病

?内分泌疾病

?眼部疾病

?胃肠道疾病

?全身疾病和用药部位状况

?肝胆疾病

?免疫系统疾病

?感染和传染性疾病

?创伤，中毒和操作并发症

?实验室检查

?新陈代谢与营养不良

?骨骼肌和结缔组织疾病

?良性、恶性肿瘤及不明新生物（包括囊肿和息肉）

?神经系统疾病

?妊娠，产褥期和围产期状况

?精神疾病

?肾脏和泌尿系统疾病

?生殖系统和乳腺疾病

?呼吸道，胸腔和纵隔疾病

?皮肤和皮下组织疾病

?血管病

一、骨髓抑制

骨髓抑制及其处理

?骨髓抑制是化疗最常见的限制性毒副反应

?去甲长春花碱、紫杉醇、拓扑替康、吉西他滨、蒽环类、鬼臼毒类药、甲氨蝶呤、亚硝脲类、卡铂、塞替派等骨髓抑制较重

?4度白细胞减少，特别是粒细胞减少持续5天以上，患者发生严重感染机会大大增加，可达90%以上

?血小板＜20G/L则出血危险大,可发生脑出血、胃肠道及妇女月经期大出血等

?3度白细胞或粒细胞减少,应给予重组人粒细胞集落刺激因子治疗

?4度白细胞或粒细胞减少,可考虑应用抗菌药物预防感染,一旦出现发热应立即做血培养和药敏,并给予广谱抗生素

?血小板＜50.0G/L可注射白介素-11或血小板生成素（TPO），并酌情应用止血敏等预防出血

?血小板＜20.0G/L，应予输注血小板及较大剂量止血敏等

?血红蛋白＜g／L,可皮下注射促红细胞生成素，同时补充铁剂

肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）

?化疗后最低点多在第14天，也有在第2-8天或21天后

?PLT低于50G/L时可引起皮肤或粘膜出血，不能承受手术治疗和侵袭性操作检查

?低于20G/L有自发出血的可能（器官出血和脑出血）

?含吉西他滨及铂类为主的方案更易发生CIT，且容易发生3、4度CIT

CIT的治疗

?治疗目的：防治CIT导致的内脏器官出血

?临床：CIT发生的程度和持续时间

?主要治疗方法：

输注血小板

血小板生长因子（IL-11、TPO、

TPO类似物）

二、消化道反应

?消化道反应包括食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、黏膜炎、便秘等

?恶心/呕吐分为5类：

急性呕吐：用药后5-6小时最明显，24小时内缓解

迟发性呕吐：用药24小时后出现，DDP引起的迟发性呕吐常于48-72小时达最高峰，最长可持续6-7天

预期性呕吐：前一次化疗中出现恶心/呕吐，在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐，属条件反射，发生率18%-57%

突破性呕吐：在预防性止吐治疗后仍出现，且需解救治疗的呕吐

难治性呕吐：预防性或解救性止吐治疗均失败的呕吐

化疗药物致吐性的强弱

?按引起呕吐的发生率，分为高（90%）、中(30%-90%)、低(10%-30%)和很低致吐性(10%)，与化疗药物种类、剂量有关

?高致吐性药物：顺铂50mg/m2，环磷酰胺(1.5g/m2)，阿霉素60mg/m2，表柔比星90mg/m2，异环磷酰胺2.0g/m2

?中致吐性药物：顺铂50mg/m2,奥沙利铂，卡铂，环磷酰胺1.5g/m2，伊立替康，甲氨喋呤mg/m2,阿霉素60mg/m2，表柔比星90mg/m2，异环磷酰胺2g/m2

?低致吐性药物：紫杉醇,多西紫杉醇,脂质体阿霉素，托泊替康，足叶乙甙，培美曲塞，吉西他滨，氟尿嘧啶

?很低致吐性药物：博来霉素,氟达拉滨，长春花碱，长春新碱，门冬酰氨酶

止吐药物分类

?多巴胺受体拮抗剂，如胃复安

?５-HT3受体拮抗剂，如托烷司琼

?皮质类固醇，如地塞米松

?苯二氮卓类，如安定，硝基安定

?大麻类

?抗胆碱能药和抗组胺药，如苯海拉明

?NK-1（P物质）受体拮抗剂，如阿瑞匹坦

呕吐的预防和处理原则

急性呕吐的处理

?目标是预防

?止吐药应在化疗前给予,5-HT3受体拮抗剂是最主要的止吐药物，可以联合皮质类固醇

?其它引起恶心/呕吐的因素，如肠梗阻，前庭功能障碍，脑转移，电解质紊乱，高钙血症，高血糖，低钠血症，尿毒症

?应重视止吐药物的副作用，如便秘

迟发性呕吐的处理

?地塞米松对迟发性呕吐完全控制率45%左右

?阿瑞匹坦+地塞米松完全控制率68％左右

?第二代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼对迟发性呕吐有一定效果

?高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗至少3天

预期性呕吐的处理

?各类止吐药预期性呕吐的疗效均不理想

?关键在预防，可配合行为干预疗法：如放松/系统脱敏疗法、催眠/诱导联想、音乐和针灸，抗焦虑和镇静治疗

突破性呕吐的处理

?给予与化疗前不同类型的止吐药物，可以联合用药?按预期的时点给药，下一周期化疗前应重新调整止吐方案

腹泻

化疗相关性腹泻的病因

腹泻是化疗常见的不良反应，可导致腹泻的药物包括：

?抗代谢类药，如5-Fu、MTX、A-rac

?伊立替康（CPT-11）羟基喜树碱（HCPT）希罗达（Xeloda）

?放线菌素D、羟基脲、去甲氧基柔红霉素、亚硝基脲和紫杉类

?针对EGFR分子靶向药物（Iressa、Erbitux）高剂量强度化疗方案和联合化疗方案（如IFL方案：CPT－11联合静脉推注5－FU／四氢叶酸钙）

临床表现

?剧烈的腹部绞痛常为腹泻的早期症状

?持续剧烈的腹泻可引起肾功能不全，电解质紊乱，心血管功能不全，增加感染发生率，影响生活质量，严重者危及生命

腹泻的评估

?发生腹泻后必需正确评估症状和程度，大便性质

?附加危险因素：中到重度的腹绞痛、II度恶心／呕吐、体质减退、发热、败血症、中性粒细胞减少、出血、脱水

?不伴上述症状的I度、II度腹泻归为“简单腹泻”，仅需常规处理III～IV度腹泻者或I度、II度腹泻伴上述症状之一者均归为“复杂腹泻”，需严密观察，积极处理

止泻药物的分类

?肠蠕动抑制剂：易蒙停、苯乙哌啶、阿片类

?抗分泌制剂：生长抑素（奥曲肽）、脑啡肽抑制剂

?黏膜保护剂：思密达、硫糖铝

?微生态制剂：培菲康、整肠生

?收敛止泻剂：药用碳、铋剂、鞣酸蛋白

三、心脏毒性

心脏毒性及其处理

?引起心脏毒性的抗癌药主要是蒽环类抗癌药

?紫杉醇、多烯紫杉醇、丝裂霉素、5-氟尿嘧啶、米托蒽醌、甲氨蝶呤亦可引起心肌损害?急性心脏毒性反应主要表现窦性心动过速、心律失常、传导阻滞、心电图ST段下降、T波低平，停药及对症处理后常是可逆的

?迟发的心脏毒性表现为充血性心力衰竭，心肌细胞肿胀和变性，心肌纤维溶解、断裂

?充血性心力衰竭的发生与阿霉素累及剂量有关

?高龄、儿童，有高血压和心脏病史以及心脏区域接受过放疗者易发生心衰

四、皮肤不良反应

皮肤不良反应及其处理

?包括皮疹、手足皮肤反应、皮肤干燥、瘙痒、脱发、色素沉着/减退、毛发脱落和甲沟炎/指甲改变等

?以手足皮肤反应和痤疮样皮疹最受临床

?最常见于氟尿嘧啶类药物和脂质体多柔比星

?其次可见于阿糖胞苷、多西紫杉醇、环磷酰胺和去甲长春花碱等

?也可见于多靶点抗血管生成药物如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼

手足皮肤反应

?手足皮肤反应(handfootreaction，HFR)以手掌和足底红斑及感觉异常为主要表现

?初期：手掌、足底、指/趾末端的感觉异常、刺痛感、麻木、充血和红斑，可有皮肤的增厚、粗糙

?较重者：疼痛、皲裂、脱屑和脱皮

?严重者：可以出现水泡、湿性溃疡伴重度疼痛

?有自限性，再次给药后可反复出现

手足皮肤反应分度

预防和治疗

?宽松的鞋袜和手套，减少摩擦，避免暴露于过热和压力高的环境中，避免长时间阳光直射

?局部经常涂抹保湿的润滑乳液

?冰袋冷敷降低手足皮肤的温度，对预防脂质体阿霉素和氟尿嘧啶引起的手足皮肤反应有一定作用

?含激素的软膏局部涂抹可减轻红肿疼痛

皮疹的预防和治疗

?按皮疹的严重程度采取不同的治疗措施

?支持和预防性措施：包括避免阳关照射，使用防晒霜；勿使用碱性或刺激性强的洗漱用品，皮肤保湿，涂抹润肤霜，维生素E霜

?1级皮疹：不需特殊处理，加强支持性措施。可局部使用皮炎平、氢化可的松软膏，红霉素软膏，皮肤瘙痒和干燥者，涂抹薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏

?2级：局部使用氢化可的松软膏和红霉素软膏，口服抗过敏药物。皮肤瘙痒和干燥者，涂抹薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏。以脓包为主时，口服半合成四环素，如米诺霉素mg/天，或美满霉素（强力霉素mg,每日2次）

?3级：暂停治疗，皮疹恢复至0-1级后EGFR抑制剂减量。可给予口服或静脉的抗生素和糖皮质激素

?4级：立即永久停止EGFR抑制剂治疗。皮疹需紧急处理，上述局部处理，联合静脉糖皮质激素和静脉抗生素，肌注抗过敏药物

五、肺毒性

肺脏毒性药物

?引起肺毒性的化疗药物主要为博来霉素、甲氨蝶呤、大剂量环磷酰胺、丝裂霉素、白消安和亚硝脲类等药物，一些靶向药物如Iressa也可导致肺毒性

?肺毒性是博来霉素的主要不良反应，危险因素有：①总剂量大于mg；②70岁以上；③有慢性肺疾患；④肺部放疗

?丝裂霉素的肺毒性发生率3%,多于治疗6-12个月发生,可见胸腔积液和毛细血管渗透肺水肿综合症。环磷酰胺、放疗、氧浓度增高可增加其肺毒性的发生

临床表现

?肺毒性临床表现常为隐匿、缓慢的咳嗽、呼吸急促

?早期肺部可闻及小水泡音

?血气分析动脉低氧血症

?胸部X线检查显示弥漫性肺间质浸润和片状浸润，晚期可呈不可逆肺纤维化改变

?常需要与肺部感染或肺部癌性浸润等相鉴别

预防与治疗

?肺毒性重在预防，出现毒性争取早诊断，及时停药

?化疗期间应密切观察患者有无呼吸道症状，定期胸部X线检查，

?控制药物总量，博来霉素总量在mg以下，BCNU总剂量低于mg/m2，且单次药量不宜过大

?老年患者、胸部放疗史、慢性肺疾患者慎用

?对症治疗：吸氧，皮质类固醇类激素治疗，N-乙酰半胱氨酸有延缓或减轻肺纤维化作用，亦可配合益气养阴、清热润肺中药治疗

六、神经毒性

临床表现

?中枢神经系统毒性表现为不同程度的脑膜刺激症状，脑白质病，嗜睡、精神异常、记忆力下降和痴呆等症状

?外周神经毒性包括末梢神经、脑神经和自主神经的损害，表现为指(趾)麻木、刺痛、腱反射消失，感觉异常，便秘或麻痹性肠梗阻

?感受器毒性表现为视、听、嗅、味觉和平衡觉系统毒性

?化疗药物神经毒性须与副肿瘤综合征、神经系统侵犯转移的症状相区别

神经毒性的治疗

?神经毒性出现后可推迟或减低剂量，加巴喷丁、氨磷汀、维生素E等可能对其有一定的防治作用

?局部治疗凝胶（将巴氯芬10mg、阿米替林40mg、克他命20mg包裹在普朗尼克磷脂有机凝胶中），缓解上肢麻刺感、枪击和烧灼疼痛有效，在改善运动功能上也有疗效

?抗抑郁药艾拉法辛，在滴注奥沙利铂前1小时口服艾拉法辛即释片50mg，第2-11d口服艾拉法辛缓释片37.5mg，2次/日，能有效缓解奥沙利铂所致的急性毒性(缓解率31.3%vs5.3%)、降低慢性神经毒性的发生率(0vs33.3%)

?维生素B12、胞磷酸胆碱、脑啡肽等神经营养药物疗效还不确切

七、远期毒性

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